Sok rákos sejt megoszthatatlan időre oszthat úgy, hogy rákattint egy "halhatatlanság kapcsolójára", és egy olyan trükk, amelyet a legtöbb más sejttípus nem tud végrehajtani. A kutatók most felfedezték a rövidzárlat átváltásának módját, amely lelassíthatja vagy megállíthatja több mint 50 rák típusának terjedését, ideértve az agydaganatot is, amelyben a szenátor John McCain a múlt hónapban meghalt.
Az új tanulmányban a kutatók megvizsgálták a rákos betegektől eltávolított glioblastoma agydaganatos sejteket, és megállapították, hogy a GABP nevű közös protein apró szegmense volt a kulcsa annak, hogy a rákos sejtek aktiválhassák az úgynevezett halhatatlanság kapcsolót. Amikor a kutatók eltávolították ezt a fehérje szegmenst, a rákos sejtek - mind laboratóriumi ételekben, mind egerekbe ültetve - megállították az undorító szaporodásukat és úgy viselkedtek, mint pusztán halandós sejtek.
A kutatók, Joseph Costello vezetésével, az idegsebészeti professzor és a neuro-onkológiai szakértő mellett, a San Francisco-i Kaliforniai Egyetemen azt mondták, hogy reményeik szerint olyan gyógyszert fognak kifejleszteni, amely gátolni tudná a GABP enyhe szegmensét, megfosztva a rákos sejtektől a kulcsot a kapcsolóra, miközben elkerüli a többi cellát. (A Costello a tanulmányban közölte, hogy ő és társszerzője a Telo Therapeutics alapítója, amely a GlaxoSmithKline gyógyszergyártó társasággal együttműködve kicsi molekulákat keres, amelyek potenciálisan gyógyszerek.)
Az eredményeket ma (szeptember 10.) tették közzé a Cancer Cell folyóiratban.
Nem ellenőrzött megosztás
A rákos sejtek aláírása a meg nem osztott képességük. Szinte az összes többi sejt csak meghatározott számú alkalommal oszthat meg, mielőtt meghal. A fő kivételek az őssejtek, amelyek a szervezet élettartama alatt megosztódhatnak, hogy pótolja az összes többi haldokló sejtet, például a vér- és a bőrsejteket.
A sejtek élettartamát telomereknek nevezett struktúrák határozzák meg, amelyek lefedik a kromoszómák végét, és úgy viselkednek, mint aglettek a cipőfűzőben. Az egyes sejtosztódásokkal a telomerek kicsit rövidebbek lesznek, amíg végül túl rövidek a kromoszómák integritásának védelme érdekében. Ekkor áll le a sejtosztódás.
Az őssejtek elkerülhetik ezt a mortalitást egy telomeráz alkalmazásával, amely egy enzim állítja elő a telomert. Közvetett módon sok rákos sejt nagyjából ugyanazt csinálja, a TERT nevű gén mutációinak kiaknázásával, amely rövid a telomeráz reverz transzkriptáz számára. A rákos sejtek, amelyek bekapcsolhatják ezt a gént, az őssejtekhez hasonlóan határozatlan időre osztódhatnak.
A tudósok megértették, hogy a rák évek óta használja a halhatatlanság kapcsolóját. A korábbi kutatások azt mutatták, hogy a daganatok több mint 90% -ánál vannak olyan mutációk, amelyek lehetővé teszik a daganatokban, hogy bekapcsolják a TERT expressziót, és telomerázt termeljenek. Azonban a rákbetegség elleni gyógyszerek, amelyek egyszerűen blokkolják a telomerázt, túl toxikusnak bizonyultak a betegek számára, mivel a gyógyszerek megfojtják az őssejteket is, korlátozva a beteg azon képességét, hogy új vérsejteket és más létfontosságú sejteket termeljen.
A glioblastómára, az agyrák leginkább agresszív formájára összpontosítva, a Costello csoport felfedezte a módját, hogy csak a rákos sejtek számára korlátozza a halhatatlansági kapcsolóhoz való hozzáférést, megkímélve az őssejteket. Pontosabban, a kutatók azt találták, hogy a rákos sejtek a GABP fehérje egy részét, a GABPbeta1L-t használják a kapcsoló aktiválására.
A GABP fehérjét sokféle sejt használja számos feladathoz, tehát ennek a proteinnek az teljes gátlása káros hatásokkal jár a test egész területén. A kutatók ehelyett csak a GABPbeta1L elem eltávolításával kísérletezték, a CRISPR génszerkesztő eszközzel.
És működött. A kutatók laboratóriumi ételekben és egerekben végzett kísérletei szerint a GABP protein, amelyben nem volt béta1L, káros hatással volt a rákos sejtekre, de nem volt hatással más sejtekre.
"Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a béta1L alegység ígéretes új gyógyszercélpont az agresszív glioblastoma és potenciálisan a TERT-promoter mutációval járó sok egyéb rák esetében" - mondta Costello a sajtóközleményben.
Glioblastoma célpont?
Mind McCain, mind Joe Biden volt alelnök fia, Beau Biden meghalt glioblastómában. Bár nem nyilvánosan ismert, hogy a glioblastóma formájában vannak-e TERT-promóter mutációk, Costello azt mondta a Live Science számára, hogy valószínű, mivel a glioblastómák becslések szerint 83% -ánál vannak ilyen mutációk.
Dr. John Laterra, a Baltimore-i Johns Hopkins Sidney Kimmel Átfogó Rákközpont agyrák-programjának társvezetője, aki nem volt a kutatás része, azt állították, hogy a megállapítások "nagy potenciális jelentőséggel bírnak, figyelembe véve a TERT vezetésében játszott szerepét rákos sejt halhatatlanság és glióma malignitás.
"Az eredmények meggyőző érvként szolgálnak a jövőbeni munkához, amelynek célja az azonosításuk, amelyek gátolják a GABPbeta1L-et vagy más szabályozókat". A GAPB képessége aktiválni a halhatatlanság-kapcsolót, mondta Laterra a Live Science számára.
Hozzátette, hogy fontos lesz ezt a kísérletet más tumormodellekben, lehetőleg közvetlenül a betegmintákból nyert modellekben megismételni. Ezenkívül, bár azokra a rákos sejtekre, amelyekben már hiányzik a GABPbeta1L, egerekbe történő átültetés után kevésbé agresszíven növekedtek, további munka szükséges az egerekben - mondta Laterra. A kutatóknak kísérletet kell készíteniük annak meghatározására, hogy az egerekben már kialakult rák megállítható-e a GABPbeta1L gátlásával vagy eltávolításával.
Costello elmondta, hogy csoportja és más munkatársai két megközelítést követnek párhuzamosan: a GABPbeta1L-t célzó kismolekulájú gyógyszer létrehozását és egy CRISPR-alapú terápia kifejlesztését, amely megváltoztathatja az emberi géneket, így nem fognak előállítani a GABPbeta1L-t. A CRISPR megközelítést egerekbe transzplantált humán agydaganat-sejteknél végeztük el ebben a kísérletben. A kutatók a GSK-vel együttműködnek az előző projekten. Ennek ellenére mindkét megközelítés rendkívül kísérleti jellegű, és kidolgozása néhány évbe telik, - mondta Costello a Live Science-nek.
